核凝聚物已被證明可以調節細胞命運控製，但其在致癌轉化中的作用仍然很大程度上未知。
2024年4月27日，西湖大學裴端卿、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院廖寶劍、中山大學王晉及中國科學院香港科學與創新研究院Micky D. Tortorella共同通訊在Molecular Cancer（IF=37）在線發表題為「Exclusion of HDAC1/2 complexes by oncogenic nuclear condensates」的研究論文，該研究展示了通過核凝聚物重塑獲得致癌潛能。原癌基因SS18及其融合體SS18-SSX1都可以形成凝聚體，但性質和對三維基因組結構的影響截然不同。
致癌凝聚體，而不是野生型凝聚體，很容易排出HDAC1和2復合物，因此，允許H3K27ac在染色質位點上的異常積累，導致關鍵靶基因的致癌表達。這些結果為凝聚物重塑作為產生癌基因的轉化事件提供了第一個案例，並且這種凝聚物可以靶向治療。
原癌基因經過誘變轉化成為致癌基因。例如，RAS通過V12點突變成為致癌基因。染色體易位是導致激酶、轉錄因子失調的常見機製。基於這些轉化事件，已經開發出成功的治療方法。例如，費城染色體攜帶ch22和9之間的易位，產生BCR-Abl，已被格列衛成功靶向。
液-液相分離形成的生物分子凝聚物廣泛存在於細胞中，在基因轉錄調控、先天免疫、神經傳導等諸多生物過程中發揮重要作用。這些凝聚物形成的基本原理是多價大分子相互作用，如DNA/RNA分子和由多個相互作用域和/或內在無序區(IDRs)組成的蛋白質。近年來的研究表明，LLPS凝聚物可能在腫瘤發生過程中起關鍵作用。此外，最近的研究還提出了另一種機製，如與空間聚集結合位點(ICBS)的低價相互作用，也有助於凝聚物的形成，這可以通過half-FRAP來區分。
滑膜肉瘤是一種主要發生於青少年和青壯年的惡性腫瘤，占軟組織惡性腫瘤的8%-10%。幾乎所有的滑膜肉瘤都攜帶染色體易位，t (X,18;p11, q11)，導致X染色體上SSX基因家族的C端(大多數SSX1，較少SSX2，很少SSX4)取代了18號染色體編碼的SS18蛋白的8個C端氨基酸的融合癌蛋白SS18-SSX。研究表明，SS18-SSX融合蛋白通過識別H2AK119ub組蛋白修飾和劫持BAF和PRC1.1復合物，是滑膜肉瘤形成的必要和必需的。
SS18蛋白通過基於酪氨酸的相分離機製調控多能體細胞轉化 (PST)。有趣的是，原癌融合的SS18-SSX蛋白也形成凝聚物。目前尚不清楚SS18-SSX凝聚物是如何獲得致癌活性的。該研究發現由SS18-SSX形成的腫瘤凝聚物在物理上排除了HDAC，並允許H3K27ac在新的靶點異常積累。
參考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02002-1
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