科學進展科學家發現小腸衰老兩大標誌物,揭示腸線粒體DNA突變的變化規律,有望打造新型候選藥物

科學家發現小腸衰老兩大標誌物,揭示腸線粒體DNA突變的變化規律,有望打造新型候選藥物

自古以來,腸道的器官穩態失衡被認為與個體衰老密切相關。然而,腸衰老的標誌物及應答信號通路還不清楚。哺乳動物細胞的遺傳物質DNA與發育、衰老均關係密切。細胞記憶體在兩個具有遺傳物質的細胞器:細胞核與線粒體。目前認為,線粒體功能障礙是細胞衰老的重要原因。研究表明,老年人類臨床腸道樣本存在線粒體DNA突變的積累。然而,隨著年齡的增長,線粒體DNA突變累積如何引發線粒體功能障礙並與細胞核進行“跨界”交流,且是否以及如何調控腸衰老?這依然是未知之謎。

劉興國課題組在Nature Communications雜誌上發表了文章 "NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations"。該研究發現,老齡動物的腸中線粒體DNA低頻點突變(0.005-0.05)的特異積累。利用動物模型和類器官技術論證線粒體DNA突變累積會導致腸道衰老過程中NADH/NAD+ 氧化還原態的消耗,並通過啟動轉錄因數5(Activating transcription factor 5, ATF5) 依賴的線粒體未折疊蛋白反應 (mitochondrial unfolded protein response, UPRmt) 啟動損傷Wnt/β-catenin信號和耗竭腸幹細胞以引發腸衰老,並進一步開發了通過補充NAD+ 前體NMN(煙醯胺單核苷酸)的逆轉衰老方案。

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